本研究Cognitive remediation therapy modulates intrinsic neural activity in patients with major depression發(fā)表于2019年的Psychological Medicine(IF:6.9)。來(lái)自海德堡大學(xué)的Isabella Schneider等人為第一作者。

摘要

背景：認(rèn)知障礙是重度抑郁癥(MDD)的一個(gè)核心特征。認(rèn)知矯正治療(CRT)可能改善重度抑郁癥患者的認(rèn)知，但迄今為止，潛在的神經(jīng)機(jī)制尚不清楚。本研究調(diào)查了重度抑郁癥患者認(rèn)知矯正治療后內(nèi)在神經(jīng)活動(dòng)的變化。

方法：本研究采用縱向設(shè)計(jì)，使用靜息狀態(tài)功能磁共振成像(rs-fMRI)檢查了20名存在認(rèn)知障礙的重度抑郁癥患者和18名健康被試(HC)。讓重度抑郁癥患者接受為期5周的認(rèn)知矯正治療(CRT)，在第一次治療前和最后一次治療后均采用維也納心理測(cè)試系統(tǒng)(VTS)進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，并計(jì)算全腦FALFF低頻振幅的分?jǐn)?shù)幅度。采用單變量方法分析區(qū)域特異性效應(yīng)，采用多變量數(shù)據(jù)分析策略研究功能網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)度(FNS)。

結(jié)果：CRT治療后MDD患者認(rèn)知功能明顯改善。基線比較顯示，與HC組相比，MDD組右側(cè)尾狀核活動(dòng)增加，左側(cè)額葉皮層、頂葉、島葉和楔前葉活動(dòng)減少。患者在基線時(shí)雙側(cè)前額葉系統(tǒng)FNS減少(p≤0.05)。在重度抑郁癥患者中，CRT后右側(cè)額下回固有神經(jīng)活動(dòng)增加(p≤0.05)。左側(cè)頂葉下小葉、左側(cè)島葉、左側(cè)楔前葉和右側(cè)尾狀核活動(dòng)與認(rèn)知改善有關(guān)(p≤0.05)。進(jìn)行CRT治療后，患者前額葉網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)度增加，但這種增加與認(rèn)知能力的改善無(wú)關(guān)。

結(jié)論：研究結(jié)果表明前額葉皮層的內(nèi)在神經(jīng)活動(dòng)可能是MDD患者進(jìn)行認(rèn)知矯正治療后認(rèn)知改善的中介。

01 研究背景

認(rèn)知缺陷（注意力、記憶和執(zhí)行功能等的損傷）是重度抑郁癥(MDD)患者在臨床上經(jīng)常出現(xiàn)的癥狀。但是，由于藥物治療或心理治療對(duì)很多患者的治療效果有限，目前治療重度抑郁癥患者的認(rèn)知功能障礙是一項(xiàng)重大的臨床挑戰(zhàn)。

認(rèn)知矯正治療(CRT)目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于治療精神分裂癥，也用于社區(qū)或醫(yī)院中其他疾病的治療。一項(xiàng)元分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，計(jì)算機(jī)認(rèn)知訓(xùn)練對(duì)注意力、工作記憶和大腦整體功能具有良好的的影響。此外，進(jìn)一步的證據(jù)也證實(shí)，CRT與抑郁癥狀改善和日常功能恢復(fù)相關(guān)。盡管越來(lái)越多的證據(jù)表明，CRT可以作為重度抑郁癥的一種治療選擇，但迄今為止的研究數(shù)量較少，目前還無(wú)法做出CRT可以恢復(fù)日常功能或減輕抑郁癥狀的明確聲明。

靜息狀態(tài)功能磁共振成像(rs-fMRI)是一種檢測(cè)內(nèi)在神經(jīng)活動(dòng)（即在沒有外在認(rèn)知需求的情況下的神經(jīng)活動(dòng)）的方法。幾項(xiàng)橫向研究發(fā)現(xiàn)，大腦內(nèi)在神經(jīng)活動(dòng)與認(rèn)知，特別是注意力、執(zhí)行功能和記憶之間存在關(guān)聯(lián)。然而，盡管認(rèn)知在重度抑郁癥中具有臨床意義，但迄今為止很少有研究試圖將重度抑郁癥患者的認(rèn)知功能障礙與內(nèi)在神經(jīng)活動(dòng)聯(lián)系起來(lái)。除此之外，對(duì)重度抑郁癥患者認(rèn)知矯正的縱向研究也較為缺乏，與重度抑郁癥改善相關(guān)的神經(jīng)機(jī)制目前尚不清楚。

02研究方法

01 參與者

本研究最終納入統(tǒng)計(jì)分析的被試是20名存在認(rèn)知障礙的重度抑郁癥患者和18名健康成年人。所有被試通過(guò)貝克抑郁量表(BDI)和漢密爾頓抑郁評(píng)定量表(HAMD)評(píng)估抑郁程度。

02 神經(jīng)心理評(píng)估

神經(jīng)心理學(xué)基線評(píng)估主要采用奧地利的Schuhfried公司研發(fā)、深圳瀚翔腦科學(xué)技術(shù)股份有限公司全國(guó)總代理的“維也納心理測(cè)試系統(tǒng)”(VTS)。本研究中選取的測(cè)試項(xiàng)目如下表所示：

將所有測(cè)試的原始分?jǐn)?shù)轉(zhuǎn)化為z分?jǐn)?shù)，z分?jǐn)?shù)越高表明認(rèn)知表現(xiàn)越好。并對(duì)領(lǐng)域得分取平均值，形成神經(jīng)認(rèn)知綜合得分。同時(shí)，計(jì)算可訓(xùn)練測(cè)試綜合分?jǐn)?shù)(TTCS：WAFA, WAFS, WAFG，Nback, ToL, Go-Nogo得分的平均值)和綜合評(píng)分(GCS：計(jì)算注意力均值、學(xué)習(xí)記憶均值、執(zhí)行功能均值、信息處理速度均值)。

03 認(rèn)知訓(xùn)練

MDD患者每周進(jìn)行3次認(rèn)知訓(xùn)練，每次60分鐘，同時(shí)，每周進(jìn)行1次30分鐘的補(bǔ)償性訓(xùn)練和轉(zhuǎn)移，一共進(jìn)行5周。訓(xùn)練過(guò)程中，患者至少要參加15個(gè)培訓(xùn)課程中的12個(gè)。本研究使用CogniPlus(CPS,奧地利Schuhfried公司生產(chǎn)，國(guó)內(nèi)由深圳瀚翔腦科學(xué)技術(shù)股份有限公司總代理)訓(xùn)練系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行認(rèn)知功能訓(xùn)練。該系統(tǒng)能夠識(shí)別參與者的認(rèn)知能力，并自動(dòng)調(diào)整訓(xùn)練難度。本研究采用CPS對(duì)MDD患者的分散性注意、選擇性注意、警覺性、工作記憶、反應(yīng)抑制、計(jì)劃和行動(dòng)技能進(jìn)行訓(xùn)練，而HC（健康組）組沒有接受認(rèn)知訓(xùn)練。

04 MRI數(shù)據(jù)采集

在干預(yù)前和干預(yù)后(即認(rèn)知訓(xùn)練5周后)使用位于海德堡大學(xué)神經(jīng)放射學(xué)系的3t西門子Magnetom TIM Trio MR掃描儀進(jìn)行MRI靜息態(tài)掃描。

05 MRI 數(shù)據(jù)預(yù)處理

使用基于統(tǒng)計(jì)參數(shù)映射(SPM12)的靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)處理助手(DPARSF)和基于MATLAB實(shí)現(xiàn)的腦成像數(shù)據(jù)處理與分析工具箱(DPABI)進(jìn)行MRI數(shù)據(jù)預(yù)處理。

06 數(shù)據(jù)分析

采用SPSS19.0進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析連續(xù)變量、采用χ2檢驗(yàn)變量以研究在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、BDI和HAMD得分上的組間差異。此外，采用SPSS19.0進(jìn)行CRT效果的分析時(shí)，使用帶有Bonferroni校正的配對(duì)樣本t檢驗(yàn)以進(jìn)行多重檢驗(yàn)。使用多變量數(shù)據(jù)分析策略，即“基于源的形態(tài)計(jì)量學(xué)”，探索功能網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)度(FNS)；采用SBM算法,使用單個(gè)的fALFF圖，計(jì)算空間ICA。

03 研究結(jié)果

01 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床評(píng)分

如表1所示，重度抑郁癥組與健康組在性別、年齡和受教育程度上沒有顯著差異。

表1 重度抑郁癥患者(MDD)和健康對(duì)照組(HC)的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床評(píng)分

02 認(rèn)知矯正治療

如表2所示，重度抑郁癥患者在接受CRT治療后，在注意力、學(xué)習(xí)和記憶、執(zhí)行功能、TTCS、GCS等測(cè)試的表現(xiàn)均有顯著提升。

表2 重度抑郁癥患者的神經(jīng)生理學(xué)結(jié)果

03 Rs-fMRI結(jié)果

基線比較

MDD患者表現(xiàn)為右側(cè)尾狀核的fALFF增加，以及左側(cè)內(nèi)側(cè)眶額皮質(zhì)(OFC)、左側(cè)額中回(MFG)、左側(cè)額下回(IFG)、左側(cè)頂葉下小葉(IPL)、左側(cè)島葉和左側(cè)楔前葉的fALFF降低(表3，圖1a)。

表3 分別對(duì)各自的ROI進(jìn)行SVC校正后FWE校正p < 0.05的腦區(qū)

圖1 MDD患者與健康對(duì)照組(HC)的平均fALFF值在各腦區(qū)的差異

在FNS方面，從11個(gè)IC中鑒定出1個(gè)IC，與基線對(duì)照相比，MDD患者的FNS顯著降低(T36=-2.71, p=0.010)。該部分包括雙側(cè)內(nèi)側(cè)、下額回和中額回、右側(cè)顳上回和IPL、左側(cè)楔前葉和中央前皮質(zhì)(見表4和圖2)。

表4 雙側(cè)前額葉系統(tǒng)顯示，基線時(shí)HC組和MDD組之間的網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)度降低，而CRT治療后MDD患者的網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)度顯著增加

圖2 MDD患者對(duì)CRT治療反應(yīng)的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)

MDD組的縱向變化

與基線相比，重度抑郁癥患者在認(rèn)知訓(xùn)練后右側(cè)IFG的fALFF增加(表3;圖1 b)；在FNS方面，MDD患者進(jìn)行CRT后前額葉網(wǎng)絡(luò)顯示FNS增加(T19=-4.38, p<0.001)。

HC組的縱向變化

在進(jìn)行5周的治療后，MDD患者顯示右側(cè)尾狀核的fALFF值升高(表3)。對(duì)于前額葉網(wǎng)絡(luò)，HC組未發(fā)現(xiàn)FNS隨時(shí)間的顯著增加(T17=0.14, p=0.890)。

MDD組與HC組的縱向變化比較

與HC組相比，MDD患者在左PCG和左IFG組成的簇中顯示出fALFF值的增加，在左IPL中顯示出減少的右尾狀核活動(dòng)(表3，圖1b)。

大腦與行為的關(guān)系

對(duì)于基線測(cè)量，在MDD組中，右尾狀核的fALFF值與學(xué)習(xí)和記憶(r =0.47, p=0.036)以及信息處理(r=0.46, p=0.041)之間存在顯著的正相關(guān)。左側(cè)內(nèi)側(cè)OFC活動(dòng)與學(xué)習(xí)記憶呈正相關(guān)(r= 0.48, p= 0.031)，左側(cè)MFG活動(dòng)與學(xué)習(xí)記憶呈正相關(guān)(r=0.51, p=0.019)。

在MDD組的縱向變化方面，右尾狀核fALFF值的差異得分與學(xué)習(xí)記憶的差異得分存在顯著相關(guān)(r=-0.499, p=0.025)。左IPL (r=0.47, p= 0.038)、左島葉(r=0.47, p=0.04)、左楔前葉(r=0.52, p=0.019)的基線fALFF值也與注意差異得分呈正相關(guān)。CRT治療前后FNS差異與認(rèn)知無(wú)顯著相關(guān)。

04 研究結(jié)論

本研究考察了在5周內(nèi)接受認(rèn)知矯正治療(CRT)的重度抑郁癥患者內(nèi)在神經(jīng)活動(dòng)的縱向變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

1.存在認(rèn)知障礙的重度抑郁癥患者使用CPS訓(xùn)練系統(tǒng)進(jìn)行CRT治療后，采用VTS進(jìn)行認(rèn)知能力評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)注意力、學(xué)習(xí)和記憶、執(zhí)行功能、TTCS、GCS等測(cè)試的表現(xiàn)得到顯著改善。

2.CRT伴有內(nèi)在神經(jīng)活動(dòng)的改變，主要發(fā)生在右下額葉皮層，IPL和尾狀核。CRT也導(dǎo)致雙側(cè)前額葉網(wǎng)絡(luò)FNS增加。

3.患者在進(jìn)行CRT后，內(nèi)在神經(jīng)活動(dòng)呈現(xiàn)出“正常化”趨勢(shì)，即向健康對(duì)照組(HC)表現(xiàn)出的活動(dòng)水平靠攏。

4.患者內(nèi)在神經(jīng)活動(dòng)(左IPL、左島葉、左楔前葉和右尾狀葉)的縱向變化與認(rèn)知能力的改善部分相關(guān)。

在基線時(shí)，與HC組相比，MDD患者右側(cè)尾狀核的fALFF值更大，左側(cè)內(nèi)側(cè)OFC、左側(cè)MFG、左側(cè)IFG、左側(cè)IPL、左島葉和左楔前葉的fALFF值更低。重度抑郁癥中，左內(nèi)側(cè)OFC與認(rèn)知，特別是學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。MFG的內(nèi)在活動(dòng)與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)，這表明MFG基線活動(dòng)的紊亂與MDD患者的認(rèn)知功能有關(guān)。

本研究揭示了CRT對(duì)于MDD患者內(nèi)在神經(jīng)活動(dòng)改變的積極影響，并發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)與重度抑郁癥認(rèn)知功能障礙有關(guān)的區(qū)域，這些區(qū)域都與治療后的效果有關(guān)。

本研究的發(fā)現(xiàn)還需要重復(fù)和進(jìn)一步研究，同時(shí)，關(guān)于認(rèn)知訓(xùn)練對(duì)大腦結(jié)構(gòu)或外在活動(dòng)(即由認(rèn)知激活任務(wù)引起的激活)的影響還需要進(jìn)行更多的數(shù)據(jù)補(bǔ)充。